Новости
Ретатрутид и печень: исследование Nature Medicine 2024
26.10.2026
Ретатрутид и здоровье печени: что показало исследование Nature Medicine о влиянии на жировую инфильтрацию печени
Ретатрутид (Retatrutide) — экспериментальная пептидная молекула, которая изучается благодаря способности одновременно активировать три гормональных рецептора: GIP, GLP-1 и глюкагоновый рецептор.
В последние годы особый интерес исследователей вызывает не только потенциальное влияние ретатрутида на массу тела, но и его связь с метаболическими процессами, включая накопление жира в печени.
10 июня 2024 года журнал Nature Medicine опубликовал результаты рандомизированного исследования IIa фазы, посвящённого влиянию ретатрутида на содержание жира в печени у людей с метаболически ассоциированной стеатотической болезнью печени (MASLD).
Результаты показали значительное уменьшение относительного содержания жира в печени у участников, получавших исследуемую молекулу.
В этой статье MOLODEYA разбирает научную публикацию, механизм действия ретатрутида, результаты измерений MRI-PDFF и значение полученных данных для дальнейшего изучения метаболических заболеваний.

Что такое MASLD и почему накопление жира в печени важно?

MASLD (Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease) — метаболически ассоциированная стеатотическая болезнь печени.
Ранее это состояние было широко известно как неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD).
MASLD характеризуется избыточным накоплением жира в клетках печени и тесно связано с метаболическими нарушениями.
К факторам, ассоциированным с развитием заболевания, относятся:
  • избыточная масса тела и ожирение;
  • инсулинорезистентность;
  • нарушения углеводного обмена;
  • повышенный уровень триглицеридов;
  • метаболический синдром;
  • нарушения регуляции энергетического обмена.
У некоторых людей стеатоз печени может сопровождаться воспалительными изменениями. Более прогрессирующая форма заболевания называется MASH (Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis).
При длительном прогрессировании MASH возможно развитие фиброза, цирроза и других серьёзных осложнений.
Поэтому изучение механизмов накопления жира в печени и способов воздействия на метаболические процессы представляет значительный интерес для современной биомедицины.

Почему учёные исследуют ретатрутид при MASLD?

Ретатрутид представляет собой тройной агонист гормональных рецепторов:
  • GIP — глюкозозависимый инсулинотропный полипептид;
  • GLP-1 — глюкагоноподобный пептид-1;
  • GCG — глюкагон.
Эти гормональные системы участвуют в регуляции аппетита, секреции инсулина, энергетического обмена и метаболизма питательных веществ.
Научный интерес к ретатрутиду связан с возможностью одновременного воздействия на несколько механизмов метаболической регуляции.
Исследователи предполагают, что уменьшение содержания жира в печени может быть связано сразу с несколькими процессами:
  1. Снижением общей массы тела.
  2. Уменьшением объёма висцеральной жировой ткани.
  3. Изменением чувствительности тканей к инсулину.
  4. Изменением липидного обмена.
  5. Потенциальным дополнительным влиянием активации глюкагоновых рецепторов на метаболизм липидов в печени.
Последний механизм представляет особый научный интерес, поскольку глюкагон участвует в регуляции печёночного обмена веществ.
Однако точный вклад каждого из этих механизмов требует дальнейшего изучения.

Исследование ретатрутида в Nature Medicine: дизайн и участники

Научная публикация была подготовлена группой исследователей под руководством Arun J. Sanyal и опубликована 10 июня 2024 года в журнале Nature Medicine.
Название исследования:
«Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial».
Работа представляла собой дополнительное исследование участников более крупного клинического испытания ретатрутида при ожирении.
Основные характеристики:
  • Общее количество участников основной программы: 338 человек.
  • Количество участников подгруппы MASLD: 98 человек.
  • Продолжительность лечения: 48 недель.
  • Тип исследования: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое.
  • Форма введения: подкожная инъекция один раз в неделю.
  • Исследуемые дозировки: 1, 4, 8 и 12 мг.
  • Контрольная группа: плацебо.
Для участия в дополнительном исследовании требовалось наличие не менее 10% жира в печени, определённого методом магнитно-резонансной томографии.
Это позволило исследователям оценить динамику содержания жира в печени на фоне экспериментального воздействия ретатрутида.

Как измеряли содержание жира в печени?

Одним из ключевых методов исследования стал MRI-PDFF (Magnetic Resonance Imaging Proton Density Fat Fraction).
Это метод магнитно-резонансной визуализации, позволяющий количественно оценивать долю жира в тканях печени.
В отличие от обычного визуального исследования, MRI-PDFF предоставляет количественную оценку жировой фракции.
Метод позволяет отслеживать изменения содержания жира в печени без необходимости проведения биопсии для каждого измерения.
В исследовании MRI-PDFF использовали для оценки основного показателя эффективности — относительного изменения содержания жира в печени по сравнению с исходным уровнем.
Важно различать два понятия:
  • Относительное снижение жира в печени — процентное изменение относительно исходного показателя.
  • Абсолютное содержание жира в печени — фактическая доля жировой фракции, измеренная методом MRI-PDFF.
Например, снижение относительного содержания жира на 80% не означает, что в печени осталось 20% жира. Речь идёт об изменении исходного показателя, а не о проценте жира в ткани.

Главные результаты: как ретатрутид изменил содержание жира в печени?

Основной результат исследования был получен через 24 недели лечения.
Во всех исследуемых группах ретатрутида наблюдалось статистически значимое снижение относительного содержания жира в печени по сравнению с плацебо.
Результаты:
Исследуемая группаИзменение содержания жира в печени
Ретатрутид 1 мг
−42,9%
Ретатрутид 4 мг
−57,0%
Ретатрутид 8 мг
−81,4%
Ретатрутид 12 мг
−82,4%
Плацебо
+0,3%
Все различия между группами ретатрутида и плацебо были статистически значимыми (P < 0,001).
Особенно выраженные изменения наблюдались при исследовании дозировок 8 и 12 мг.
В группе 12 мг относительное содержание жира в печени уменьшилось в среднем на 82,4% через 24 недели.
Это стало одним из наиболее заметных результатов данной клинической программы.

Что происходило через 48 недель?

Исследователи также оценивали изменения содержания жира в печени после более продолжительного периода наблюдения.
Через 48 недель относительное изменение составляло:
ГруппаИзменение содержания жира
Ретатрутид 1 мг
−51,3%
Ретатрутид 4 мг
−59,0%
Ретатрутид 8 мг
−81,7%
Ретатрутид 12 мг
−86,0%
Плацебо
−4,6%
При интерпретации этих результатов важно учитывать, что на 48-й неделе доступных MRI-измерений было значительно меньше, чем на 24-й неделе. Поэтому долгосрочные результаты этой подгруппы требуют осторожной оценки.

У скольких участников нормализовалось содержание жира в печени?

Отдельно исследователи оценивали достижение уровня содержания жира в печени менее 5%.
В клиническом контексте такой показатель использовался как критерий нормального содержания жировой фракции.
Через 24 недели результаты распределились следующим образом:
ГруппаДоля участников с содержанием жира менее 5%
Ретатрутид 1 мг
27%
Ретатрутид 4 мг
52%
Ретатрутид 8 мг
79%
Ретатрутид 12 мг
86%
Плацебо
0%
Через 48 недель в группах 8 и 12 мг соответствующие показатели составляли 89% и 93%.
Эти результаты демонстрируют выраженную динамику жировой фракции печени у участников исследования.
При этом достижение содержания жира менее 5% нельзя автоматически приравнивать к полному разрешению MASH, отсутствию воспаления или устранению фиброза. Для таких выводов необходимы отдельные клинические и гистологические критерии.

Как ретатрутид влиял на массу тела и окружность талии?

Исследователи обнаружили тесную связь между уменьшением содержания жира в печени и изменением массы тела.
В подгруппе MASLD через 48 недель среднее расчётное изменение массы тела составляло:
ДозаИзменение массы тела
1 мг
−8,6%
4 мг
−16,3%
8 мг
−23,8%
12 мг
−25,9%
Плацебо
−0,1%
Также наблюдалось уменьшение окружности талии.
Особенно интересным результатом стала статистическая связь между относительным снижением содержания жира в печени и изменением массы тела.
Через 24 недели коэффициент корреляции составил r = 0,800.
Это указывает на сильную положительную корреляцию между двумя показателями изменения: чем больше было снижение массы тела, тем выраженнее в среднем уменьшалось содержание жира в печени.
Однако корреляция не доказывает, что снижение веса является единственной причиной изменения печёночной жировой фракции.

Влияние на висцеральную и подкожную жировую ткань

Помимо печени и общей массы тела, учёные оценивали изменения различных типов жировой ткани.
Особое внимание уделялось двум областям:
Висцеральная жировая ткань (VAT).
Это жир, расположенный вокруг внутренних органов брюшной полости. Его избыточное накопление связано с метаболическими нарушениями и инсулинорезистентностью.
Абдоминальная подкожная жировая ткань (ASAT).
Это жировая ткань, расположенная под кожей в области живота.
В группах ретатрутида наблюдалось уменьшение объёма обоих типов жировой ткани.
Через 48 недель:
  • Снижение объёма висцерального жира составляло до 48,3%.
  • Снижение объёма подкожного абдоминального жира составляло до 43,5%.
Для сравнения, в группе плацебо объём висцеральной жировой ткани увеличился на 2,5%.
Исследователи также обнаружили выраженную корреляцию между уменьшением висцеральной жировой ткани и снижением содержания жира в печени.
Это подчёркивает взаимосвязь между распределением жировой ткани и метаболическим состоянием печени.

Ретатрутид, инсулинорезистентность и липидный обмен

Ещё одним направлением исследования стала оценка биохимических маркеров, связанных с регуляцией обмена веществ.
Исследователи анализировали:
  • инсулин натощак;
  • C-пептид;
  • индекс HOMA2-IR;
  • триглицериды;
  • адипонектин;
  • лептин;
  • β-гидроксибутират;
  • FGF21.
Одним из наиболее заметных результатов стало улучшение ряда показателей инсулинорезистентности.
Через 48 недель снижение HOMA2-IR, рассчитанного на основании уровня инсулина натощак, достигало 69,3% при исследуемых дозировках от 4 мг.
Также наблюдалось снижение концентрации триглицеридов и изменения уровней адипонектина и лептина.
Особого внимания заслуживает β-гидроксибутират — соединение, связанное с процессами окисления жирных кислот и образованием кетоновых тел.
Его концентрация увеличивалась в группах ретатрутида при дозировках от 4 мг.
Исследователи рассматривают этот результат как один из возможных элементов объяснения изменений печёночного метаболизма.
Однако прямое влияние каждого отдельного механизма на уменьшение жира в печени пока не установлено.

Что показало исследование биомаркеров MASH и фиброза?

Дополнительной задачей было изучение биомаркеров, связанных с повреждением печени и фиброзными процессами.
В частности, оценивались:
  • K-18 (цитокератин-18);
  • Pro-C3;
  • ALT (аланинаминотрансфераза);
  • AST (аспартатаминотрансфераза);
  • FIB-4;
  • ELF (Enhanced Liver Fibrosis).
Некоторые показатели продемонстрировали положительную динамику.
Например, изменения K-18 были статистически значимыми в отдельных группах ретатрутида, а Pro-C3 снижался при нескольких исследуемых дозировках.
Однако показатели ALT, AST, FIB-4 и ELF не продемонстрировали последовательных статистически значимых изменений по сравнению с плацебо.
Это принципиально важное ограничение исследования.
Уменьшение жира в печени не означает автоматически уменьшения степени фиброза. Для подтверждения влияния на MASH и фиброз необходимы дополнительные исследования с соответствующими клиническими и гистологическими конечными точками.

Безопасность ретатрутида: что обнаружили исследователи?

В рамках исследования также проводилась оценка переносимости экспериментальной молекулы.
Наиболее распространёнными нежелательными явлениями были желудочно-кишечные реакции:
  • тошнота;
  • диарея;
  • рвота;
  • запор.
В большинстве случаев они имели временный характер и лёгкую или умеренную выраженность.
Частота таких реакций была выше в группах с дозировками 8 и 12 мг.
В подгруппе MASLD два участника, получавших ретатрутид, испытали в общей сложности три серьёзных нежелательных явления.
В течение периода наблюдения до 48 недель исследователи не выявили сигналов гепатотоксичности в основной исследуемой популяции и подгруппе MASLD.
Однако отсутствие выявленных сигналов в небольшом исследовании не является доказательством полной безопасности молекулы.
Для оценки долгосрочной переносимости, редких нежелательных явлений и потенциальных рисков необходимы более масштабные клинические испытания.

Почему исследование ретатрутида важно для науки о пептидах?

Публикация в Nature Medicine представляет интерес не только из-за полученных результатов, но и благодаря возможности изучать сразу несколько взаимосвязанных метаболических процессов.
Ретатрутид демонстрирует исследовательский подход, основанный на одновременной активации трёх гормональных рецепторов.
В контексте изучения MASLD это позволяет исследовать взаимосвязь между:
  1. Регуляцией аппетита и энергетического баланса.
  2. Изменением массы тела.
  3. Распределением висцеральной и подкожной жировой ткани.
  4. Чувствительностью тканей к инсулину.
  5. Обменом липидов в печени.
Особый интерес представляет потенциальная роль глюкагонового рецептора в регуляции печёночного метаболизма.
В экспериментальных моделях активация этого рецептора связывается с усилением окисления жирных кислот и изменениями синтеза липидов.
Тем не менее результаты данного клинического исследования не позволяют окончательно определить, какая доля наблюдаемого эффекта обусловлена снижением массы тела, а какая — самостоятельным воздействием на печёночные метаболические процессы.
Именно поэтому дальнейшие исследования тройных агонистов представляют значительный интерес для молекулярной биологии и метаболической медицины.

Основные ограничения исследования

Несмотря на впечатляющие результаты, научную публикацию необходимо оценивать с учётом её ограничений.
Небольшая выборка. В дополнительное исследование вошли только 98 человек. Это ограничивает возможности обобщения результатов на широкую популяцию.
Ограниченный период наблюдения. Исследование продолжалось 48 недель и не позволяет оценить все долгосрочные последствия воздействия ретатрутида.
Особенности измерения. Основной показатель эффективности оценивался с помощью MRI-PDFF. Этот метод измеряет содержание жира, но не подтверждает гистологическое разрешение MASH.
Ограниченные данные по фиброзу. Некоторые биомаркеры изменялись, но убедительного и последовательного подтверждения регресса фиброза получено не было.
Взаимосвязь с потерей веса. Снижение содержания жира в печени было тесно связано с уменьшением массы тела, поэтому самостоятельный вклад каждого механизма остаётся предметом дальнейшего изучения.
Таким образом, результаты исследования являются перспективными, но не позволяют делать выводы о доказанном лечении MASLD или MASH с помощью ретатрутида.

Заключение: что доказало исследование Nature Medicine?

Исследование, опубликованное в 2024 году, стало важным этапом изучения тройного агониста ретатрутида в контексте метаболически ассоциированной стеатотической болезни печени.
Основные результаты:
  1. Через 24 недели относительное содержание жира в печени снизилось на 42,9–82,4% в зависимости от исследуемой дозировки.
  2. В группе 12 мг снижение достигло 86% через 48 недель.
  3. До 86% участников в группе 12 мг достигли содержания жира в печени менее 5% через 24 недели.
  4. Наблюдалось уменьшение массы тела, окружности талии и объёма абдоминальной жировой ткани.
  5. Улучшились некоторые показатели инсулинорезистентности и липидного обмена.
  6. Результаты по биомаркерам фиброза были неоднородными и не подтверждают устранение фиброзных изменений печени.
Для современной науки о пептидах эта работа представляет интерес как пример исследования многоцелевого воздействия на гормональные системы, участвующие в регуляции метаболизма.
В MOLODEYA мы уделяем внимание научным публикациям, молекулярным механизмам и современным направлениям пептидных исследований. Изучение таких работ позволяет лучше понимать развитие биомедицинских технологий и перспективы дальнейших лабораторных исследований.
Важное примечание: ретатрутид является экспериментальной молекулой и не одобрен для самостоятельного применения. Материал предназначен исключительно для информационно-образовательных целей, не является медицинской рекомендацией и не предлагает использовать исследуемое вещество для диагностики или лечения заболеваний. Продукция MOLODEYA предназначена только для исследовательских и лабораторных целей.

Научный источник

Sanyal A. J., Kaplan L. M., Frias J. P. et al.
Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial.
Nature Medicine. 2024;30:2037–2048.
DOI: 10.1038/s41591-024-03018-2.
Дата публикации: 10 июня 2024 года.
Оригинальная научная публикация: https://www.nature.com/articles/s41591-024-03018-2